ヒトオルガノイドモデル 3D 子宮内膜微小環境

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マサチューセッツ工科大学 (MIT) の科学者らは、ヒト子宮内膜細胞用に組織からインスピレーションを得た合成細胞外基質 (ECM) を開発することにより、3D 子宮内膜微小環境を設計しました。 このモデルは、人間の月経周期の主要な側面をシミュレートし、人間の月経の健康と病気を支配するメカニズムを理解するのに役立つ、制御された長期の調整可能な環境における細胞間および細胞間コミュニケーションを研究するための合成プラットフォームを導入します。

研究論文「完全合成細胞外マトリックスにおける周期的ヒト子宮内膜のオルガノイド共培養モデルにより、上皮間質クロストークの研究が可能になる」が、Cell Press ジャーナル Med に掲載されました。

子宮内膜では、性ホルモンが組織の急速な成長と成熟を促進するとともに、生殖機能に分子的および機械的に関連する細胞と ECM の相互作用も同様に動的に変化します。 これは、再生生物学が実際に動作している驚くべき例です。 これらの並外れた再生能力は、新しい治療法が緊急に必要とされている子宮内膜症などの一般的な重篤な病気でも役割を果たしています。

間質および上皮細胞集団は、人間の月経周期中の性ホルモンシグナルの媒介において主要な役割を果たします。 しかし、研究を可能にするモデルの欠如がこの分野の進歩を妨げています。 この研究では、MIT の研究者らは、間質細胞と子宮内膜上皮オルガノイドの並行研究を可能にする新しい ECM を合成しました。

共同主著者であるJuan Gnecco博士（現在タフツ大学生体医工学部助教授）とAlexander Brown博士は、マトリックス組成と月経周期依存の子宮内膜インテグリン発現を分析し、潜在的な細胞-マトリックス相互作用を発見することでこれを行いました。マトリックスメタロプロテイナーゼに対して不安定なペプチドで架橋されたポリエチレングリコール (PEG) ベースのヒドロゲルに組み込むための手がかり。 次に、彼らは、上皮オルガノイド、間質細胞、および 2 種類の細胞の共培養のホルモン駆動による成長と分化にどのような種類の混合物が機能するかを解明するために、子宮内膜の生物物理学的および分子的特性を調べました。 天然組織と同様の剛性レジームに調整され、コラーゲン由来接着ペプチド (GFOGER) とフィブロネクチン由来ペプチド (PHSRN-K-RGD) の 2 つのペプチドで機能化されたハイドロゲルに共カプセル化された場合、各細胞タイプは特徴を示しました。ホルモン変化に対する形態学的および分子的反応。

次に、概念実証として、彼らはこのモデルを使用して、間質との共培養における子宮内膜上皮のホルモン依存性挙動が単一培養におけるものとどのように異なるかを示しました。 たとえば、炎症誘発性の合図であるIL1Bが、子宮内膜症のような疾患の症状を模倣する状態にまで子宮内膜の共培養を促進するが、単一培養では促進しないらしいことを彼らは観察した。

このモデルにより、患者由来の子宮内膜細胞の長期培養における子宮内膜上皮間質クロストークの分子的および表現型的影響を研究することが可能になります。 これは、オルガノイド培養用のマトリゲルを置き換え、同時に間質培養をサポートするように設計された完全合成 ECM ハイドロゲルを定義することによって行われます。 マトリゲルやコラーゲンなどの天然マトリックス（単独で共培養に使用されるか、創造的に組み合わせて使用​​されます）には、それらがサポートする細胞によって生成されるシグナルをかき消す可能性のある多くの無関係なシグナル伝達分子が含まれています。 この合成 ECM の主成分である PEG は、タンパク質との相互作用が比較的少ないことで知られる白紙の状態です。 したがって、各細胞タイプによって産生される GF、サイトカイン、およびその他の分子は、細胞間通信ネットワークを自由に支配することができます。 設計上、合成 ECM には少数の生物学的シグナル (2 つのインテグリン リガンド、2 つの ECM 結合タンパク質、およびペプチド架橋剤) しか含まれていません。

これは合成 ECM を説明する最初のステップにすぎませんが、子宮内膜疾患の特定の側面を模倣して研究するには、ECM を含まない共培養モデルよりも優れている可能性があります。